Les Nanocorps Rencontrent les CAR-T : Modelant l'Avenir du Traitement du Cancer

La thérapie par récepteur d'antigène chimérique sur cellules T (CAR-T) est une immunothérapie cellulaire émergente qui modifie génétiquement les cellules T pour exprimer des récepteurs d'antigènes chimériques (CAR) sur leur surface. Ces récepteurs permettent aux cellules T de reconnaître et de cibler spécifiquement des antigènes présents à la surface des cellules cancéreuses, déclenchant ainsi une réponse cytotoxique. Bien que la CAR-T ait considérablement fait progresser le traitement des cancers du sang et montré un potentiel dans les tumeurs solides, elle rencontre des défis tels que les effets hors-cible et les toxicités liées au traitement.

Les chercheurs explorent de nouveaux designs de CAR, avec une attention particulière pour la CAR-T basée sur les nanocorps en raison de sa petite taille, de sa grande stabilité, de sa faible immunogénicité et de sa haute spécificité.

Structure CAR-T

La structure de base du CAR comprend un domaine de liaison d'antigène cible extracellulaire (domaine de ciblage), une région charnière, un domaine transmembranaire et un ou plusieurs domaines de signalisation intracellulaire. Le domaine de liaison d'antigène, actuellement dominé par des fragments variables à chaîne unique (scFvs), est sujet à l'agrégation et à l'immunogénicité, ce qui affecte l'efficacité.

Les nanocorps, ou VHHs (domaine lourd variable de la chaîne lourde), issus de camélidés et de requins, offrent une alternative en raison de leur faible immunogénicité, de leur grande stabilité et de leur absence d'agrégation, minimisant les effets hors cible.

Exemples de cellules CAR-T basées sur des nanocorps

Cellules CAR-T spécifiques de VEGFR2

Le récepteur 2 du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR2) est un récepteur situé à la surface des cellules endothéliales, impliqué dans l'angiogenèse et la tumorigénèse, souvent surexprimé dans les carcinomes épidermoïdes de la tête et du cou. Des études ont montré que les cellules CAR-T spécifiques du VEGFR2 de deuxième génération, lorsqu'elles sont co-cultivées avec des cellules cibles positives pour le VEGFR2, expriment des marqueurs d'activation CD69 et CD25 sur leur surface et présentent une induction dépendante de l'antigène cible de la production et de la sécrétion d'IL-2 et d'IFN-γ. De plus, ces cellules CAR-T montrent un potentiel pour cibler la surexpression du VEGFR2 dans le réseau vasculaire tumoral.

Cellules CAR-T spécifiques du HER2

Le récepteur 2 de facteur de croissance épidermique humain (HER2), un membre de la famille des récepteurs du facteur de croissance épidermique avec activité de tyrosine kinase, joue un rôle crucial dans la régulation des voies de signalisation de la prolifération cellulaire et de la tumorigénèse dans diverses malignités. Les chercheurs ont réussi à exprimer des cellules CAR-T spécifiques de HER2 à l'aide de la technologie de modification génétique basée sur les nanocorps dans les cellules Jurkat. Ces cellules présentent une prolifération accrue, une sécrétion de cytokines et une activité antitumorale in vitro, surpassant les cellules CAR-T traditionnelles. De plus, la combinaison de la capacité ciblée améliorée des nanocorps avec des conceptions CAR de troisième génération peut considérablement améliorer l'efficacité de destruction tumorale des cellules T.

Conclusion

La thérapie CAR-T a démontré un potentiel immense dans le traitement des maladies hématologiques réfractaires. La thérapie tumorale traditionnelle utilisant des scFv présente des limites en termes d'efficacité et de sécurité. L'introduction des nanocorps représente une nouvelle voie. Comparés aux scFv, les nanocorps présentent une structure plus stable, une immunogénicité plus faible et un risque réduit d'épuisement immunitaire lors de la thérapie CAR-T. En 2022, le premier produit CAR-T basé sur des nanocorps, Ciltacabtagene Autoleucel, a été approuvé par la FDA américaine pour le traitement du myélome multiple réfractaire, marquant une nouvelle ère de la thérapie CAR-T à base de nanocorps entrant dans l'application clinique.

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