Les nanocorps rencontrent les CAR-T : façonner l'avenir du traitement du cancer

La thérapie par cellules T à récepteurs d'antigènes chimériques (CAR-T) est une immunothérapie cellulaire émergente qui modifie génétiquement les cellules T pour qu'elles expriment des récepteurs d'antigènes chimériques (CAR) à leur surface. Ces récepteurs permettent aux cellules T de reconnaître et de cibler spécifiquement les antigènes à la surface des cellules cancéreuses, déclenchant ainsi une réponse cytotoxique. Bien que la thérapie CAR-T ait considérablement fait progresser le traitement du cancer du sang et ait montré un potentiel dans les tumeurs solides, elle est confrontée à des défis tels que des effets hors cible et des toxicités liées au traitement.

Les chercheurs explorent de nouvelles conceptions de CAR, le CAR-T à base de nanocorps attirant l'attention en raison de sa petite taille, de sa grande stabilité, de sa faible immunogénicité et de sa grande spécificité.

Structure du CAR-T

La structure de base du CAR comprend un domaine de liaison à l'antigène cible extracellulaire (domaine de ciblage), une région charnière, un domaine transmembranaire et un ou plusieurs domaines de signalisation intracellulaire. Le domaine de liaison à l'antigène, actuellement dominé par des fragments variables à chaîne unique (scFv), est sujet à l'agrégation et à l'immunogénicité, ce qui a un impact sur l'efficacité.

Les nanobodies, ou VHH (Variable Heavy domain of Heavy chain), issus de camélidés et de requins, offrent une alternative en raison de leur faible immunogénicité, de leur grande stabilité et de leur absence d'agrégation, minimisant les effets hors cible.

Exemples de cellules CAR-T à base de nanocorps

Cellules CAR-T spécifiques du VEGFR2

Le récepteur 2 du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR2) est un récepteur situé à la surface des cellules endothéliales, impliqué dans l'angiogenèse et la tumorigenèse, souvent surexprimé dans les carcinomes épidermoïdes de la tête et du cou. Des études ont montré que les cellules CAR-T spécifiques de VEGFR2 de deuxième génération, lorsqu'elles sont co-cultivées avec des cellules cibles VEGFR2-positives, expriment les marqueurs d'activation CD69 et CD25 à leur surface et présentent une induction dépendante de l'antigène cible de la production et de la sécrétion d'IL-2 et d'IFN-γ. De plus, ces cellules CAR-T démontrent un potentiel pour cibler la surexpression de VEGFR2 dans le système vasculaire tumoral.

Cellules CAR-T spécifiques de HER2

Le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2), un membre de la famille des récepteurs du facteur de croissance épidermique doté d'une activité tyrosine kinase, joue un rôle crucial dans la régulation de la prolifération cellulaire et des voies de signalisation de la tumorigenèse dans diverses tumeurs malignes. Les chercheurs ont réussi à exprimer des cellules CAR-T spécifiques à HER2 grâce à une technologie d'édition génétique basée sur des nanocorps dans des cellules Jurkat. Ces cellules présentent une prolifération, une sécrétion de cytokines et une activité antitumorale améliorées in vitro, surpassant les cellules CAR-T traditionnelles. De plus, la combinaison de la capacité de ciblage améliorée des nanocorps avec des conceptions CAR de troisième génération peut améliorer considérablement l'efficacité de destruction des tumeurs par les cellules T.

Conclusion

La thérapie cellulaire CAR-T a démontré un immense potentiel dans le traitement des hémopathies malignes réfractaires. La thérapie tumorale traditionnelle utilisant le scFv présente des limites en termes d'efficacité et de sécurité. L'introduction des nanocorps est une nouvelle voie. Par rapport au scFv, les nanocorps présentent une structure plus stable, une immunogénicité plus faible et un risque réduit d'épuisement immunitaire pendant la thérapie cellulaire CAR-T. En 2022, le premier produit CAR-T basé sur des nanocorps, Ciltacabtagene Autoleucel, a été approuvé par la FDA américaine pour le traitement du myélome multiple réfractaire, marquant une nouvelle ère de thérapie CAR-T à base de nanocorps entrant dans l'application clinique.

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