ナノボディーとCAR-Tが出会う：がん治療の未来を形作る

キメラ抗原受容体T細胞（CAR-T）療法は、T細胞を遺伝的に修飾して表面にキメラ抗原受容体（CARs）を発現させる新しい細胞性免疫療法です。これらの受容体により、T細胞はがん細胞表面の抗原を認識し、特定の標的に対して細胞毒性応答を引き起こします。CAR-Tは血液がん治療において大きな進展をもたらし、固形腫瘍での可能性も示していますが、オフターゲット効果や治療関連毒性などの課題も抱えています。

研究者たちは新たなCAR設計を模索しており、特にその小型サイズ、高い安定性、低い免疫原性、および高い特異性から、ナノボディーを用いたCAR-Tが注目を集めています。

CAR-Tの構造

基本的なCAR構造は、細胞外の標的抗原結合ドメイン（ターゲティングドメイン）、ヒンジ領域、トランスメブレンドメイン、および1つ以上の細胞内シグナル伝達ドメインで構成されています。現在、抗原結合ドメインでは単一鎖可変フラグメント（scFv）が主流ですが、集塊化や免疫原性にかかりやすく、効果に影響を及ぼします。

ラクダやサメ由来のナノボディー、またはVHH（ヘビーチェーンの可変ヘビー領域）は、低い免疫原性、高い安定性、そして集まりやすさがないため、オフターゲット効果を最小限に抑えることができます。

ナノボディーを用いたCAR-T細胞の例

VEGFR2特異的CAR-T細胞

血管内皮成長因子レセプター2 (VEGFR2) は、血管新生と腫瘍形成に関与し、しばしば頭頸部扁平上皮癌で過剰に発現する内皮細胞表面にある受容体です。研究では、第二世代のVEGFR2特異的CAR-T細胞がVEGFR2陽性の標的細胞と共培養すると、その表面に活性化マーカーCD69およびCD25を発現し、IL-2およびIFN-γの産生および分泌が標的抗原に依存して誘導されることが示されています。さらに、これらのCAR-T細胞は腫瘍血管におけるVEGFR2の過剰発現をターゲットにする可能性を示しています。

HER2特異的CAR-T細胞

ヒト表皮成長因子受容体2（HER2）は、チロシンキナーゼ活性を持つ表皮成長因子受容体ファミリーのメンバーであり、さまざまな悪性腫瘍における細胞増殖と腫瘍形成シグナル経路において重要な役割を果たします。研究者たちは、ナノボディーを基盤とした遺伝子編集技術を使用して、Jurkat細胞にHER2特異的なCAR-T細胞を成功裏に発現させました。これらの細胞は体内実験で増殖能、サイトカイン分泌、抗腫瘍活性が向上しており、従来のCAR-T細胞を上回っています。さらに、ナノボディーの強化された標的認識能力と第3世代CAR設計を組み合わせることで、T細胞の腫瘍殺傷効果を大幅に向上させることができます。

結論

CAR-T細胞療法は、難治性血液がんの治療において大きな可能性を示しています。従来の腫瘍療法で使用されるscFvには効能と安全性に関する制限があります。ナノボディの導入は新しいアプローチです。scFvと比較すると、ナノボディはより安定した構造を持ち、免疫原性が低く、CAR-T細胞療法における免疫消耗のリスクも低いです。2022年には、初めてのナノボディを基盤としたCAR-T製品であるCiltacabtagene Autoleucelが、難治性多発性骨髄腫の治療薬として米国FDAに承認され、ナノボディCAR-T療法が臨床応用へ進む新たな時代が幕を開けました。

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