I nanocorpi incontrano le CAR-T: plasmare il futuro della terapia contro il cancro

La terapia con cellule T recettori antigenici chimerici (CAR-T) è un'immunoterapia cellulare emergente che modifica geneticamente le cellule T per esprimere recettori antigenici chimerici (CAR) sulle loro superfici. Questi recettori consentono alle cellule T di riconoscere e colpire specificamente gli antigeni sulla superficie delle cellule tumorali, innescando una risposta citotossica. Mentre le CAR-T hanno notevolmente migliorato il trattamento del cancro del sangue e hanno mostrato potenziale nei tumori solidi, devono affrontare sfide come effetti off-target e tossicità correlate al trattamento.

I ricercatori stanno esplorando nuovi progetti di CAR, con il CAR-T basato su nanobody che sta riscuotendo interesse per le sue dimensioni ridotte, l'elevata stabilità, la bassa immunogenicità e l'elevata specificità.

Struttura CAR-T

La struttura di base del CAR comprende un dominio di legame dell'antigene bersaglio extracellulare (dominio di targeting), una regione cerniera, un dominio transmembrana e uno o più domini di segnalazione intracellulare. Il dominio di legame dell'antigene, attualmente dominato da frammenti variabili a catena singola (scFv), è incline all'aggregazione e all'immunogenicità, con un impatto sull'efficacia.

I nanobodies, o VHH (dominio pesante variabile della catena pesante), ricavati da camelidi e squali, offrono un'alternativa grazie alla loro bassa immunogenicità, elevata stabilità e mancanza di aggregazione, riducendo al minimo gli effetti fuori bersaglio.

Esempi di cellule CAR-T basate su nanobody

Cellule CAR-T specifiche per VEGFR2

Il recettore del fattore di crescita endoteliale vascolare 2 (VEGFR2) è un recettore situato sulla superficie delle cellule endoteliali, coinvolto nell'angiogenesi e nella tumorigenesi, spesso sovraespresso nei carcinomi squamocellulari della testa e del collo. Studi hanno dimostrato che le cellule CAR-T specifiche per VEGFR2 di seconda generazione, quando co-coltivate con cellule bersaglio positive per VEGFR2, esprimono i marcatori di attivazione CD69 e CD25 sulle loro superfici e mostrano un'induzione dipendente dall'antigene bersaglio della produzione e secrezione di IL-2 e IFN-γ. Inoltre, queste cellule CAR-T dimostrano il potenziale per colpire la sovraespressione di VEGFR2 nella vascolarizzazione tumorale.

Cellule CAR-T specifiche per HER2

Il recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 (HER2), un membro della famiglia dei recettori del fattore di crescita epidermico con attività tirosin-chinasica, svolge un ruolo cruciale nella regolazione della proliferazione cellulare e dei percorsi di segnalazione della tumorigenesi in varie neoplasie maligne. I ricercatori hanno espresso con successo cellule CAR-T specifiche per HER2 tramite la tecnologia di editing genetico basata su nanobodies nelle cellule Jurkat. Queste cellule mostrano una proliferazione migliorata, secrezione di citochine e attività antitumorale in vitro, superando le cellule CAR-T tradizionali. Inoltre, combinando la capacità di targeting migliorata dei nanobodies con i design CAR di terza generazione, è possibile migliorare significativamente l'efficacia nell'uccisione dei tumori delle cellule T.

Conclusione

La terapia cellulare CAR-T ha dimostrato un immenso potenziale nel trattamento delle neoplasie ematologiche refrattarie. La tradizionale terapia tumorale con scFv presenta delle limitazioni in termini di efficacia e sicurezza. L'introduzione dei nanobodies è una nuova strada. Rispetto a scFv, i nanobodies vantano una struttura più stabile, una minore immunogenicità e un rischio ridotto di esaurimento immunitario durante la terapia cellulare CAR-T. Nel 2022, il primo prodotto CAR-T basato sui nanobodies, Ciltacabtagene Autoleucel, è stato approvato dalla FDA statunitense per il trattamento del mieloma multiplo refrattario, segnando una nuova era di terapia CAR-T con nanobody che entra nell'applicazione clinica.

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