Les VLP améliorent le traitement de la leucémie myéloïde aiguë

La prolifération anormale de cellules progénitrices myéloïdes dans la moelle osseuse, le sang périphérique ou les tissus extramédullaires conduit à la leucémie myéloïde aiguë (LMA), une forme courante de leucémie chez les adultes, avec un mauvais pronostic chez les patients âgés.

Des chercheurs de l'Université de Munich et du Centre allemand de recherche sur le cancer ont publié une étude de médecine clinique et expérimentale, découvrant qu'une expression élevée de SAMHD1 (Sterile alpha motif and histidine-aspartic acid domain-containing protein 1) est associée à une résistance à l'Ara-C (Arabinofuranosyl Cytidine). Les nouvelles VLP (virus-like particles) Vpx (Viral Protein X) qu'ils ont conçues peuvent dégrader efficacement SAMHD1, améliorant l'efficacité de l'Ara-C, en particulier dans les lignées cellulaires AML, offrant ainsi une nouvelle stratégie pour le traitement de la LMA.

LAM et SAMHD1

La LAM est causée par une prolifération clonale de cellules progénitrices myéloïdes dans la moelle osseuse, le sang périphérique ou les tissus extramédullaires, présentant une forte hétérogénéité. Les patients âgés ont souvent de faibles taux de réponse et de survie. SAMHD1, un facteur de restriction de l'hôte, dégrade les nucléotides nécessaires à la réplication virale et est associé à une résistance à l'Ara-C chez les patients atteints de LAM.

Caractéristiques des VLP basées sur le SIV (virus de l'immunodéficience simienne)

Les chercheurs ont conçu des VLP minimisées de deuxième génération dépourvues de protéines accessoires et régulatrices, optimisant ainsi leur rendement et leur efficacité d'emballage. Le Vpx/Vpr spécifique dégrade efficacement SAMHD1, et l'ajout de HIV-1 Rev améliore considérablement la production de VLP.

Fonction des VLP de deuxième génération dans les lignées cellulaires AML

Les VLP de deuxième génération sont comparables aux VLP de première génération en termes de dégradation de SAMHD1 et d'amélioration de la cytotoxicité de l'Ara-C, sans aucune cytotoxicité elles-mêmes. Dans les lignées cellulaires AML à forte expression de SAMHD1, les VLP de deuxième génération améliorent considérablement l'efficacité de l'Ara-C.

Différences entre les VLP de première et de deuxième génération

Les différences fonctionnelles entre les VLP de deuxième et de première génération sont principalement dues à des mutations dans des acides aminés spécifiques. L'ajout d'une balise 3xFLAG n'affecte pas la fonction Vpx. En ajustant la séquence d'acides aminés, la fonction Vpx peut être restaurée.

Fonction des VLP de deuxième génération dans la LAM primaire

Dans les cellules AML primaires, l'efficacité des VLP de deuxième génération diminue, ce qui est potentiellement lié à une efficacité de transduction VSV-G plus faible. Les tests de fusion virale montrent des taux d'entrée du virus plus faibles dans les cellules AML primaires, ce qui explique l'effet plus faible.

Conclusion

Cette étude a permis de concevoir avec succès des VLP simplifiées de deuxième génération qui dégradent efficacement SAMHD1 et améliorent l'efficacité de l'Ara-C. Cependant, leur efficacité est réduite dans les cellules AML primaires, ce qui nécessite l'exploration de stratégies de ciblage plus efficaces. Les recherches futures devraient se concentrer sur l'amélioration de l'efficacité de la transduction des VLP dans les cellules AML primaires.

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