VLPは急性骨髄性白血病の治療を改善する

骨髄、末梢血、または骨髄外組織における骨髄前駆細胞の異常増殖は、成人によく見られる白血病の一種である急性骨髄性白血病 (AML) を引き起こし、高齢患者では予後が不良です。

ミュンヘン大学とドイツがん研究センターの研究者らは、臨床および実験医学研究を発表し、SAMHD1（不稔性アルファモチーフおよびヒスチジン‐アスパラギン酸ドメイン含有タンパク質1）の高発現がAra-C（アラビノフラノシルシチジン）に対する耐性と関連していることを発見しました。彼らが設計した新しいVpx（ウイルスタンパク質X）VLP（ウイルス様粒子）は、SAMHD1を効果的に分解し、特にAML細胞株におけるAra-Cの有効性を高め、AML治療の新しい戦略を提供します。

AMLとSAMHD1

AML は、骨髄、末梢血、または髄外組織における骨髄前駆細胞のクローン増殖によって引き起こされ、高い異質性を示します。高齢患者は反応性および生存率が低いことがよくあります。宿主制限因子である SAMHD1 は、ウイルス複製に必要なヌクレオチドを分解し、AML 患者の Ara-C 耐性と関連しています。

SIV（サル免疫不全ウイルス）ベースのVLPの特徴

研究者らは、補助タンパク質と調節タンパク質を欠いた最小化された第 1 世代 VLP を設計し、その収量とパッケージング効率を最適化しました。特定の Vpx/Vpr は SAMHD1 を効果的に分解し、HIV-XNUMX Rev の追加により VLP の生産が大幅に向上します。

AML細胞株における第二世代VLPの機能

第 1 世代 VLP は、SAMHD1 を分解し、Ara-C の細胞毒性を高めるという点で第 XNUMX 世代 VLP に匹敵しますが、それ自体には細胞毒性はありません。SAMHDXNUMX の発現が高い AML 細胞株では、第 XNUMX 世代 VLP によって Ara-C の有効性が大幅に向上します。

第一世代と第二世代のVLPの違い

第 3 世代と第 XNUMX 世代の VLP の機能の違いは、主に特定のアミノ酸の変異によるものです。XNUMXxFLAG タグを追加しても、Vpx の機能には影響しません。アミノ酸配列を調整することで、Vpx の機能を回復できます。

原発性 AML における第二世代 VLP の機能

一次 AML 細胞では、第 2 世代 VLP の効率が低下しますが、これはおそらく VSV-G 伝達効率の低下と関連しています。ウイルス融合アッセイでは、一次 AML 細胞でのウイルス侵入率が低いことが示されており、これが効果の低下を説明しています。

まとめ

この研究では、SAMHD1 を効率的に分解し、Ara-C の有効性を高める、簡素化された第 XNUMX 世代 VLP の設計に成功しました。ただし、その有効性は一次 AML 細胞では低下するため、より効果的な標的戦略の検討が必要です。今後の研究では、一次 AML 細胞における VLP の導入効率の向上に焦点を当てる必要があります。

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