VLPs migliorano il trattamento della leucemia mieloide acuta

Una proliferazione anormale di cellule progenitrici mieloidi nel midollo osseo, nel sangue periferico o nei tessuti extramedullari porta al Linfoma Mieloide Acuto (AML), una forma comune di leucemia negli adulti, con prognosi sfavorevole nei pazienti anziani.

Ricercatori dell'Università di Monaco e del German Cancer Research Center hanno pubblicato uno studio su Clinical and Experimental Medicine, scoprendo che un alto livello di espressione di SAMHD1 (proteina contenente dominio sterile alpha motif e histidine‐aspartic acid domain 1) è associato alla resistenza ad Ara-C (Arabinofuranosyl Cytidine). I nuovi VLPs (particelle simili a virus) a base di Vpx (Viral Protein X) che hanno progettato possono degradare efficacemente SAMHD1, migliorando l'efficacia di Ara-C, in particolare nelle linee cellulari AML, fornendo una nuova strategia per il trattamento dell'AML.

AML e SAMHD1

L'AML è causato dalla proliferazione clonale di cellule progenitrici mieloide nel midollo osseo, nel sangue periferico o nei tessuti extramedullari, mostrando una grande eterogeneità. I pazienti anziani spesso hanno risposte e tassi di sopravvivenza scarsi. SAMHD1, un fattore di restrizione dell'ospite, degrada i nucleotidi richiesti per la replicazione virale ed è associato alla resistenza ad Ara-C nei pazienti con AML.

Caratteristiche dei VLP basati su SIV (Virus della Deficienza Immunologica Simiana)

I ricercatori hanno progettato VLP di seconda generazione minimizzati, privi di proteine accessorie e regolatorie, ottimizzando il loro rendimento e l'efficienza di imballaggio. Il Vpx/Vpr specifico degrada efficacemente SAMHD1 e l'aggiunta di Rev dell'HIV-1 aumenta significativamente la produzione di VLP.

Funzione dei VLP di seconda generazione nelle linee cellulari AML

Le VLP di seconda generazione sono paragonabili alle VLP di prima generazione nel degradare SAMHD1 e migliorare la citotossicità dell'Ara-C, senza avere essi stessi citotossicità. In linee cellulari AML con alta espressione di SAMHD1, le VLP di seconda generazione migliorano significativamente l'efficacia dell'Ara-C.

Differenze tra VLP di Prima e Seconda Generazione

Le differenze funzionali tra VLP di seconda generazione e quelle di prima generazione sono principalmente dovute a mutazioni in specifici amminoacidi. L'aggiunta di un tag 3xFLAG non influisce sulla funzione di Vpx. Modificando la sequenza di amminoacidi, è possibile ripristinare la funzione di Vpx.

Funzione delle VLP di Seconda Generazione nelle Cellule AML Primarie

In cellule AML primarie, l'efficienza delle VLP di seconda generazione diminuisce, potenzialmente correlato a una minore efficienza di trasduzione del VSV-G. Gli assay di fusione virale mostrano tassi di ingresso virale più bassi nelle cellule AML primarie, spiegando l'effetto peggiore.

Conclusione

Questo studio ha progettato con successo VLPs semplificati di seconda generazione che degradano efficacemente SAMHD1 e migliorano l'efficacia dell'Ara-C. Tuttavia, la loro efficacia è ridotta nelle cellule AML primarie, rendendo necessario esplorare strategie di targeting più efficaci. Le future ricerche dovrebbero concentrarsi sul miglioramento dell'efficienza di trasduzione dei VLPs nelle cellule AML primarie.

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