Le VLP migliorano il trattamento della leucemia mieloide acuta

La proliferazione anomala delle cellule progenitrici mieloidi nel midollo osseo, nel sangue periferico o nei tessuti extramidollari porta alla leucemia mieloide acuta (LMA), una forma comune di leucemia negli adulti, con prognosi sfavorevole nei pazienti anziani.

I ricercatori dell'Università di Monaco e del Centro tedesco per la ricerca sul cancro hanno pubblicato uno studio di medicina clinica e sperimentale, scoprendo che un'elevata espressione di SAMHD1 (motivo alfa sterile e dominio contenente proteina 1 dell'acido istidina-aspartico) è associata alla resistenza ad Ara-C (Arabinofuranosil Citidina). Le nuove VLP (particelle simili a virus) Vpx (proteina virale X) da loro progettate possono degradare efficacemente SAMHD1, migliorando l'efficacia di Ara-C, in particolare nelle linee cellulari della leucemia mieloide acuta (LMA), fornendo una nuova strategia per il trattamento della leucemia mieloide acuta (LMA).

LMA e SAMHD1

La LAM è causata dalla proliferazione clonale di cellule progenitrici mieloidi nel midollo osseo, nel sangue periferico o nei tessuti extramidollari, che presentano un'elevata eterogeneità. I ​​pazienti anziani hanno spesso scarse risposte e tassi di sopravvivenza. SAMHD1, un fattore di restrizione dell'ospite, degrada i nucleotidi necessari per la replicazione virale ed è associato alla resistenza ad Ara-C nei pazienti con LAM.

Caratteristiche delle VLP basate sul virus dell'immunodeficienza delle scimmie (SIV)

I ricercatori hanno progettato VLP di seconda generazione ridotti al minimo, privi di proteine ​​accessorie e regolatrici, ottimizzandone la resa e l'efficienza di confezionamento. Vpx/Vpr specifici degradano efficacemente SAMHD1 e l'aggiunta di HIV-1 Rev migliora significativamente la produzione di VLP.

Funzione delle VLP di seconda generazione nelle linee cellulari LAM

Le VLP di seconda generazione sono paragonabili alle VLP di prima generazione nel degradare SAMHD1 e nel potenziare la citotossicità di Ara-C, senza citotossicità di per sé. Nelle linee cellulari AML con elevata espressione di SAMHD1, le VLP di seconda generazione migliorano significativamente l'efficacia di Ara-C.

Differenze tra VLP di prima e seconda generazione

Le differenze funzionali tra VLP di seconda e prima generazione sono dovute principalmente a mutazioni in specifici amminoacidi. L'aggiunta di un tag 3xFLAG non influisce sulla funzione Vpx. Regolando la sequenza amminoacidica, la funzione Vpx può essere ripristinata.

Funzione delle VLP di seconda generazione nella LMA primaria

Nelle cellule primarie di AML, l'efficienza delle VLP di seconda generazione diminuisce, potenzialmente correlata alla minore efficienza di trasduzione VSV-G. I test di fusione virale mostrano tassi di ingresso del virus inferiori nelle cellule primarie di AML, spiegando l'effetto più scarso.

Conclusione

Questo studio ha progettato con successo VLP di seconda generazione semplificate che degradano in modo efficiente SAMHD1 e migliorano l'efficacia di Ara-C. Tuttavia, la loro efficacia è ridotta nelle cellule primarie di LMA, rendendo necessaria l'esplorazione di strategie di targeting più efficaci. La ricerca futura dovrebbe concentrarsi sul miglioramento dell'efficienza di trasduzione delle VLP nelle cellule primarie di LMA.

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