Los nanocuerpos se encuentran con CAR-T: dando forma al futuro de la terapia contra el cáncer

La terapia de células T con receptores de antígenos quiméricos (CAR-T) es una inmunoterapia celular emergente que modifica genéticamente las células T para que expresen receptores de antígenos quiméricos (CAR) en sus superficies. Estos receptores permiten que las células T reconozcan y se dirijan específicamente a los antígenos en la superficie de las células cancerosas, lo que desencadena una respuesta citotóxica. Si bien la CAR-T ha avanzado significativamente en el tratamiento del cáncer de sangre y ha demostrado potencial en tumores sólidos, enfrenta desafíos como efectos no deseados y toxicidades relacionadas con el tratamiento.

Los investigadores están explorando nuevos diseños de CAR, y el CAR-T basado en nanocuerpos está ganando atención debido a su pequeño tamaño, alta estabilidad, baja inmunogenicidad y alta especificidad.

Estructura CAR-T

La estructura básica del CAR comprende un dominio de unión al antígeno diana extracelular (dominio de orientación), una región bisagra, un dominio transmembrana y uno o más dominios de señalización intracelular. El dominio de unión al antígeno, actualmente dominado por fragmentos variables de cadena sencilla (scFv), es propenso a la agregación y la inmunogenicidad, lo que afecta la eficacia.

Los nanocuerpos, o VHH (dominio pesado variable de cadena pesada), de camélidos y tiburones, ofrecen una alternativa debido a su baja inmunogenicidad, alta estabilidad y falta de agregación, lo que minimiza los efectos fuera del objetivo.

Ejemplos de células CAR-T basadas en nanocuerpos

Células CAR-T específicas de VEGFR2

El receptor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR2) es un receptor ubicado en la superficie de las células endoteliales, que participa en la angiogénesis y la tumorogénesis, y que a menudo se sobreexpresa en los carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello. Los estudios han demostrado que las células CAR-T específicas de VEGFR2 de segunda generación, cuando se cocultivan con células diana positivas para VEGFR2, expresan los marcadores de activación CD69 y CD25 en sus superficies y exhiben una inducción dependiente del antígeno diana de la producción y secreción de IL-2 e IFN-γ. Además, estas células CAR-T demuestran potencial para dirigir la sobreexpresión de VEGFR2 en la vasculatura tumoral.

Células CAR-T específicas de HER2

El receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2), un miembro de la familia de receptores del factor de crecimiento epidérmico con actividad de tirosina quinasa, desempeña un papel crucial en la regulación de la proliferación celular y las vías de señalización de la tumorigénesis en diversas neoplasias malignas. Los investigadores han expresado con éxito células CAR-T específicas de HER2 mediante tecnología de edición genética basada en nanocuerpos en células Jurkat. Estas células muestran una proliferación mejorada, secreción de citocinas y actividad antitumoral in vitro, superando a las células CAR-T tradicionales. Además, la combinación de la capacidad de focalización mejorada de los nanocuerpos con diseños de CAR de tercera generación puede mejorar significativamente la eficacia de las células T para matar tumores.

Conclusión

La terapia con células CAR-T ha demostrado un inmenso potencial en el tratamiento de neoplasias hematológicas refractarias. La terapia tumoral tradicional con scFv presenta limitaciones en términos de eficacia y seguridad. La introducción de nanocuerpos es una vía novedosa. En comparación con los scFv, los nanocuerpos presentan una estructura más estable, una inmunogenicidad menor y un riesgo reducido de agotamiento inmunológico durante la terapia con células CAR-T. En 2022, la FDA de EE. UU. aprobó el primer producto CAR-T basado en nanocuerpos, Ciltacabtagene Autoleucel, para el tratamiento del mieloma múltiple refractario, lo que marca una nueva era en la aplicación clínica de la terapia CAR-T con nanocuerpos.

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