Los nanocuerpos se encuentran con CAR-T: Modelando el futuro de la terapia contra el cáncer

La terapia de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR-T) es una inmunoterapia celular emergente que modifica genéticamente las células T para expresar receptores de antígeno quimérico (CAR) en su superficie. Estos receptores permiten a las células T reconocer y dirigirse específicamente a antígenos en la superficie de las células cancerosas, desencadenando una respuesta citotóxica. Aunque el CAR-T ha avanzado significativamente en el tratamiento del cáncer de sangre y ha mostrado potencial en tumores sólidos, enfrenta desafíos como efectos fuera de blanco y toxicidades relacionadas con el tratamiento.

Los investigadores están explorando nuevos diseños de CAR, con el CAR-T basado en nanocuerpos ganando atención debido a su pequeño tamaño, alta estabilidad, baja inmunogenicidad y alta especificidad.

Estructura de CAR-T

La estructura CAR básica comprende un dominio de unión al antígeno objetivo extracelular (dominio de direccionamiento), una región de bisagra, un dominio transmembrana y uno o más dominios de señalización intracelular. El dominio de unión al antígeno, actualmente dominado por fragmentos variables de cadena única (scFvs), es propenso a la agregación e inmunogenicidad, lo que afecta la eficacia.

Las nanocuerpos o VHHs (dominio pesado variable de la cadena pesada) de camélidos y tiburones ofrecen una alternativa debido a su baja inmunogenicidad, alta estabilidad y falta de agregación, minimizando los efectos fuera del objetivo.

Ejemplos de Células CAR-T Basadas en Nanocuerpos

Células CAR-T específicas de VEGFR2

El Receptor 2 del Factor de Crecimiento Endotelial Vascular (VEGFR2) es un receptor ubicado en la superficie de las células endoteliales, involucrado en la angiogénesis y la tumorigénesis, y a menudo sobreexpresado en carcinomas escamosos de cabeza y cuello. Estudios han demostrado que las células CAR-T específicas de VEGFR2 de segunda generación, cuando se cocultan con células objetivo positivas para VEGFR2, expresan marcadores de activación CD69 y CD25 en sus superficies y exhiben inducción dependiente del antígeno objetivo de la producción y secreción de IL-2 y IFN-γ. Además, estas células CAR-T demuestran potencial para dirigirse a la sobreexpresión de VEGFR2 en el vasculatura tumoral.

Células CAR-T específicas de HER2

El factor de crecimiento epidérmico humano receptor 2 (HER2), un miembro de la familia de receptores de factor de crecimiento epidérmico con actividad de tirosina quinasa, desempeña un papel crucial en la regulación de las vías de señalización de proliferación celular y carcinogénesis en diversas malignidades. Los investigadores han logrado expresar células CAR-T específicas para HER2 mediante tecnología de edición génica basada en nanocuerpos en células Jurkat. Estas células presentan una proliferación mejorada, secreción de citocinas y actividad antitumoral in vitro, superando a las células CAR-T tradicionales. Además, combinar la capacidad de enfoque mejorada de los nanocuerpos con diseños CAR de tercera generación puede mejorar significativamente la eficacia del linfocito T en la eliminación de tumores.

Conclusión

La terapia de células CAR-T ha demostrado un potencial inmenso en el tratamiento de malignidades hematológicas refractarias. La terapia tradicional de tumor utilizando scFv tiene limitaciones en términos de eficacia y seguridad. La introducción de nanocuerpos es una nueva vía. En comparación con scFv, los nanocuerpos tienen una estructura más estable, menor inmunogenicidad y un menor riesgo de agotamiento inmunológico durante la terapia de células CAR-T. En 2022, se aprobó el primer producto CAR-T basado en nanocuerpos, Ciltacabtagene Autoleucel, por la FDA de EE.UU. para el tratamiento del mieloma múltiple refractario, marcando una nueva era de la terapia CAR-T con nanocuerpos entrando en aplicación clínica.

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