Las VLP mejoran el tratamiento de la leucemia mieloide aguda

La proliferación anormal de células progenitoras mieloides en la médula ósea, la sangre periférica o los tejidos extramedulares conduce a la leucemia mieloide aguda (LMA), una forma común de leucemia en adultos, con mal pronóstico en pacientes de edad avanzada.

Investigadores de la Universidad de Múnich y del Centro Alemán de Investigación del Cáncer publicaron un estudio en Medicina Clínica y Experimental, en el que descubrieron que la expresión elevada de SAMHD1 (proteína 1 que contiene el motivo alfa estéril y el dominio de ácido aspártico e histidina) está asociada con la resistencia a Ara-C (arabinofuranosil citidina). Las nuevas VLP (partículas similares a virus) Vpx (proteína viral X) que diseñaron pueden degradar eficazmente SAMHD1, mejorando la eficacia de Ara-C, en particular en las líneas celulares de leucemia mieloide aguda (LMA), lo que proporciona una nueva estrategia para el tratamiento de la LMA.

Leucemia mieloide aguda (LMA) y SAMHD1

La leucemia mieloide aguda (LMA) es causada por la proliferación clonal de células progenitoras mieloides en la médula ósea, la sangre periférica o los tejidos extramedulares, y presenta una alta heterogeneidad. Los pacientes de edad avanzada suelen tener respuestas deficientes y tasas de supervivencia bajas. SAMHD1, un factor de restricción del huésped, degrada los nucleótidos necesarios para la replicación viral y está asociado con la resistencia a Ara-C en pacientes con LMA.

Características de las VLP basadas en el virus de inmunodeficiencia simia (SIV)

Los investigadores diseñaron VLP de segunda generación minimizadas sin proteínas accesorias ni reguladoras, optimizando así su rendimiento y eficiencia de empaquetamiento. La Vpx/Vpr específica degrada eficazmente la SAMHD1, y la adición de HIV-1 Rev mejora significativamente la producción de VLP.

Función de las VLP de segunda generación en líneas celulares de leucemia mieloide aguda

Las VLP de segunda generación son comparables a las de primera generación en la degradación de SAMHD1 y la mejora de la citotoxicidad de Ara-C, sin que por sí mismas produzcan citotoxicidad. En las líneas celulares de leucemia mieloide aguda con alta expresión de SAMHD1, las VLP de segunda generación mejoran significativamente la eficacia de Ara-C.

Diferencias entre VLP de primera y segunda generación

Las diferencias funcionales entre las VLP de primera y segunda generación se deben principalmente a mutaciones en aminoácidos específicos. La adición de una etiqueta 3xFLAG no afecta la función de Vpx. Al ajustar la secuencia de aminoácidos, se puede restaurar la función de Vpx.

Función de las VLP de segunda generación en la leucemia mieloide aguda primaria

En las células de leucemia mieloide aguda primaria, la eficiencia de las VLP de segunda generación disminuye, posiblemente debido a una menor eficiencia de transducción de VSV-G. Los ensayos de fusión viral muestran menores tasas de entrada del virus en las células de leucemia mieloide aguda primaria, lo que explica el efecto más deficiente.

Conclusión

Este estudio diseñó con éxito VLP simplificadas de segunda generación que degradan eficazmente SAMHD1 y mejoran la eficacia de Ara-C. Sin embargo, su eficacia se reduce en células de leucemia mieloide aguda primaria, lo que hace necesario explorar estrategias de focalización más efectivas. Las investigaciones futuras deberían centrarse en mejorar la eficiencia de transducción de VLP en células de leucemia mieloide aguda primaria.

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