Nanobody Meet CAR-T: Formovanie budúcnosti liečby rakoviny

Chimerický antigénový receptor T-bunková (CAR-T) terapia je novo vznikajúca bunková imunoterapia, ktorá geneticky modifikuje T-bunky tak, aby exprimovali chimérne antigénne receptory (CAR) na ich povrchoch. Tieto receptory umožňujú T-bunkám rozpoznať a špecificky zacieliť antigény na povrchu rakovinových buniek, čím sa spustí cytotoxická odpoveď. Zatiaľ čo CAR-T výrazne pokročila v liečbe rakoviny krvi a preukázala svoj potenciál v prípade solídnych nádorov, čelí výzvam, ako sú účinky mimo cieľa a toxicita súvisiaca s liečbou.

Výskumníci skúmajú nové návrhy CAR, pričom CAR-T na báze nanobody získava pozornosť vďaka svojej malej veľkosti, vysokej stabilite, nízkej imunogenicite a vysokej špecifickosti.

Štruktúra CAR-T

Základná štruktúra CAR obsahuje extracelulárnu cieľovú doménu viažucu antigén (targeting domain), pántovú oblasť, transmembránovú doménu a jednu alebo viac intracelulárnych signálnych domén. Antigén viažuca doména, v ktorej v súčasnosti dominujú jednoreťazcové variabilné fragmenty (scFv), je náchylná na agregáciu a imunogenicitu, čo ovplyvňuje účinnosť.

Nanobody alebo VHH (variabilná ťažká doména ťažkého reťazca) z ťavovitých a žralokov ponúkajú alternatívu vďaka svojej nízkej imunogenicite, vysokej stabilite a nedostatku agregácie, čím sa minimalizujú účinky mimo cieľ.

Príklady CAR-T buniek založených na nanobody

VEGFR2-špecifické CAR-T bunky

Receptor vaskulárneho endotelového rastového faktora 2 (VEGFR2) je receptor umiestnený na povrchu endotelových buniek, podieľa sa na angiogenéze a tumorigenéze, často nadmerne exprimovaný v spinocelulárnych karcinómoch hlavy a krku. Štúdie ukázali, že CAR-T bunky druhej generácie špecifické pre VEGFR2, keď sa kultivujú s VEGFR2-pozitívnymi cieľovými bunkami, exprimujú aktivačné markery CD69 a CD25 na svojich povrchoch a vykazujú na cieľovom antigéne závislú indukciu produkcie IL-2 a IFN-y a sekréciu. Okrem toho tieto CAR-T bunky vykazujú potenciál pre zacielenie nadmernej expresie VEGFR2 vo vaskulatúre nádoru.

HER2-špecifické CAR-T bunky

Receptor ľudského epidermálneho rastového faktora 2 (HER2), člen rodiny receptorov epidermálneho rastového faktora s tyrozínkinázovou aktivitou, hrá kľúčovú úlohu pri regulácii bunkovej proliferácie a signalizačných dráh tumorigenézy pri rôznych malignitách. Výskumníci úspešne exprimovali bunky CAR-T špecifické pre HER2 prostredníctvom technológie úpravy génov založenej na nanobody v bunkách Jurkat. Tieto bunky vykazujú zvýšenú proliferáciu, sekréciu cytokínov a protinádorovú aktivitu in vitro, čím prekonávajú tradičné CAR-T bunky. Okrem toho kombinácia vylepšenej schopnosti zacielenia nanobody s dizajnom CAR tretej generácie môže výrazne zlepšiť účinnosť zabíjania nádorov T-buniek.

záver

Terapia CAR-T bunkami preukázala obrovský potenciál pri liečbe refraktérnych hematologických malignít. Tradičná liečba nádorov pomocou scFv má obmedzenia z hľadiska účinnosti a bezpečnosti. Zavedenie nanobodies je nová cesta. V porovnaní s scFv sa nanoprotilátky môžu pochváliť stabilnejšou štruktúrou, nižšou imunogenicitou a zníženým rizikom imunitného vyčerpania počas terapie CAR-T bunkami. V roku 2022, prvý CAR-T produkt založený na nanobody, Ciltacabtagene Autoleucel, bol schválený americkou FDA na liečbu refraktérneho mnohopočetného myelómu, čo znamená novú éru terapie nanobody CAR-T, ktorá vstupuje do klinickej aplikácie.

Yaohai Bio-Pharma sa môže pochváliť rozsiahlymi skúsenosťami v oblasti výskumu a vývoja a výroby nanobody. Využitím svojej vyspelej technologickej platformy, pokročilého výrobného vybavenia a prelomovej technológie v holistickom expresnom systéme pre nanobody je Yaohai pre vás optimálnou voľbou na urýchlenie podnikania s nanobody.

Aktívne tiež hľadáme inštitucionálnych alebo individuálnych globálnych partnerov. Ponúkame najkonkurencieschopnejšiu kompenzáciu v odvetví. Ak máte akékoľvek otázky, neváhajte nás kontaktovať: [email protected]