Nanocorpos encontram CAR-T: moldando o futuro da terapia do câncer

A terapia de células T do receptor de antígeno quimérico (CAR-T) é uma imunoterapia celular emergente que modifica geneticamente as células T para expressar receptores de antígeno quimérico (CARs) em suas superfícies. Esses receptores permitem que as células T reconheçam e visem especificamente antígenos na superfície das células cancerígenas, desencadeando uma resposta citotóxica. Embora o CAR-T tenha avançado significativamente o tratamento do câncer de sangue e mostrado potencial em tumores sólidos, ele enfrenta desafios como efeitos fora do alvo e toxicidades relacionadas ao tratamento.

Pesquisadores estão explorando novos designs de CAR, com o CAR-T baseado em nanocorpos ganhando atenção devido ao seu tamanho pequeno, alta estabilidade, baixa imunogenicidade e alta especificidade.

Estrutura CAR-T

A estrutura básica do CAR compreende um domínio de ligação ao antígeno alvo extracelular (domínio de direcionamento), uma região de dobradiça, um domínio transmembrana e um ou mais domínios de sinalização intracelular. O domínio de ligação ao antígeno, atualmente dominado por fragmentos variáveis ​​de cadeia única (scFvs), é propenso à agregação e imunogenicidade, impactando a eficácia.

Nanocorpos, ou VHHs (domínio pesado variável da cadeia pesada), de camelídeos e tubarões, oferecem uma alternativa devido à sua baixa imunogenicidade, alta estabilidade e falta de agregação, minimizando efeitos fora do alvo.

Exemplos de células CAR-T baseadas em nanocorpos

Células CAR-T específicas de VEGFR2

O Receptor 2 do Fator de Crescimento Endotelial Vascular (VEGFR2) é um receptor localizado na superfície das células endoteliais, envolvido na angiogênese e tumorigênese, frequentemente superexpresso em carcinomas de células escamosas de cabeça e pescoço. Estudos demonstraram que células CAR-T específicas de VEGFR2 de segunda geração, quando cocultivadas com células-alvo positivas para VEGFR2, expressam marcadores de ativação CD69 e CD25 em suas superfícies e exibem indução dependente de antígeno alvo da produção e secreção de IL-2 e IFN-γ. Além disso, essas células CAR-T demonstram potencial para direcionar a superexpressão de VEGFR2 na vasculatura tumoral.

Células CAR-T específicas para HER2

O Receptor 2 do Fator de Crescimento Epidérmico Humano (HER2), um membro da família de receptores do fator de crescimento epidérmico com atividade de tirosina quinase, desempenha um papel crucial na regulação da proliferação celular e das vias de sinalização da tumorigênese em várias malignidades. Pesquisadores expressaram com sucesso células CAR-T específicas para HER2 por meio da tecnologia de edição genética baseada em nanocorpos em células Jurkat. Essas células exibem proliferação, secreção de citocina e atividade antitumoral aprimoradas in vitro, superando as células CAR-T tradicionais. Além disso, a combinação da capacidade de direcionamento aprimorada de nanocorpos com designs de CAR de terceira geração pode melhorar significativamente a eficácia de eliminação de tumores de células T.

Conclusão

A terapia com células CAR-T demonstrou imenso potencial no tratamento de malignidades hematológicas refratárias. A terapia tumoral tradicional usando scFv possui limitações em termos de eficácia e segurança. A introdução de nanocorpos é um novo caminho. Comparados ao scFv, os nanocorpos ostentam uma estrutura mais estável, menor imunogenicidade e um risco reduzido de exaustão imunológica durante a terapia com células CAR-T. Em 2022, o primeiro produto CAR-T baseado em nanocorpos, Ciltacabtagene Autoleucel foi aprovado pelo FDA dos EUA para o tratamento de mieloma múltiplo refratário, marcando uma nova era de terapia CAR-T com nanocorpos entrando na aplicação clínica.

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