Nanocorpos Encontram CAR-T: Moldando o Futuro do Tratamento do Câncer

A terapia de Receptor de Antígeno Quimérico em Células T (CAR-T) é uma imunoterapia celular emergente que modifica geneticamente células T para expressar Receptores de Antígeno Quimérico (CARs) em suas superfícies. Esses receptores permitem que as células T reconheçam e alvejem especificamente antígenos na superfície de células cancerígenas, desencadeando uma resposta citotóxica. Embora o CAR-T tenha avançado significativamente no tratamento de câncer de sangue e mostrado potencial em tumores sólidos, enfrenta desafios como efeitos fora do alvo e toxicidades relacionadas ao tratamento.

Pesquisadores estão explorando novos designs de CAR, com o CAR-T baseado em nanocorpos ganhando atenção devido ao seu pequeno tamanho, alta estabilidade, baixa imunogenicidade e alta especificidade.

Estrutura de CAR-T

A estrutura CAR básica compreende um domínio de ligação a antígenos-alvo extracelular (domínio de direcionamento), uma região de dobradiça, um domínio transmembrana e um ou mais domínios de sinalização intracelular. O domínio de ligação a antígenos, atualmente dominado por fragmentos de cadeia única variável (scFvs), é propenso à agregação e imunogenicidade, impactando a eficácia.

Nanocorpos, ou VHHs (domínio pesado variável da cadeia pesada), de camelídeos e tubarões, oferecem uma alternativa devido à sua baixa imunogenicidade, alta estabilidade e ausência de agregação, minimizando efeitos fora do alvo.

Exemplos de Células CAR-T Baseadas em Nanocorpos

Células CAR-T Específicas para VEGFR2

O Receptor 2 do Fator de Crescimento Endotelial Vascular (VEGFR2) é um receptor localizado na superfície das células endoteliais, envolvido em angiogênese e tumorigênese, frequentemente sobreexpresso em carcinomas de células escamosas de cabeça e pescoço. Estudos mostraram que as células CAR-T específicas para VEGFR2 de segunda geração, quando co-cultivadas com células-alvo positivas para VEGFR2, expressam marcadores de ativação CD69 e CD25 em suas superfícies e exibem indução dependente do antígeno-alvo da produção e secreção de IL-2 e IFN-γ. Além disso, essas células CAR-T demonstram potencial para direcionar a sobreexpressão de VEGFR2 no vasculatura tumoral.

Células CAR-T específicas para HER2

O Fator de Crescimento Epidérmico Humano 2 (HER2), um membro da família de receptores de fator de crescimento epidérmico com atividade de tirosina quinase, desempenha um papel crucial na regulação das vias de sinalização de proliferação celular e tumorigênese em várias malignidades. Pesquisadores conseguiram expressar células CAR-T específicas para HER2 por meio de tecnologia de edição genética baseada em nanocorpos em células Jurkat. Essas células apresentam uma proliferação aprimorada, secreção de citocinas e atividade antitumoral in vitro, superando as células CAR-T tradicionais. Além disso, combinar a capacidade de direcionamento aprimorado dos nanocorpos com designs de CAR de terceira geração pode melhorar significativamente a eficácia do combate ao tumor pelas células T.

Conclusão

A terapia CAR-T demonstrou um potencial imenso no tratamento de malignidades hematológicas refratárias. A terapia tumoral tradicional usando scFv possui limitações em termos de eficácia e segurança. A introdução de nanocorpos é uma nova via. Em comparação com o scFv, os nanocorpos apresentam uma estrutura mais estável, menor imunogenicidade e um risco reduzido de exaustão imunológica durante a terapia CAR-T. Em 2022, o primeiro produto CAR-T baseado em nanocorpos, Ciltacabtagene Autoleucel, foi aprovado pela FDA dos EUA para o tratamento de mieloma múltiplo refratário, marcando uma nova era da terapia CAR-T com nanocorpos entrando em aplicação clínica.

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