VLPs melhoram o tratamento para leucemia mieloide aguda

A proliferação anormal de células progenitoras mieloides na medula óssea, no sangue periférico ou nos tecidos extramedulares leva à Leucemia Mieloide Aguda (LMA), uma forma comum de leucemia em adultos, com prognóstico ruim em pacientes idosos.

Pesquisadores da Universidade de Munique e do Centro Alemão de Pesquisa do Câncer publicaram um estudo de Medicina Clínica e Experimental, descobrindo que a alta expressão de SAMHD1 (motivo alfa estéril e proteína 1 contendo domínio de ácido aspártico-histidina) está associada à resistência a Ara-C (Arabinofuranosil Citidina). As novas VLPs (partículas semelhantes a vírus) Vpx (Proteína X Viral) que eles projetaram podem degradar SAMHD1 efetivamente, aumentando a eficácia de Ara-C, particularmente em linhas de células de LMA, fornecendo uma nova estratégia para o tratamento de LMA.

LMA e SAMHD1

AML é causada pela proliferação clonal de células progenitoras mieloides na medula óssea, sangue periférico ou tecidos extramedulares, exibindo alta heterogeneidade. Pacientes idosos geralmente apresentam respostas e taxas de sobrevivência ruins. SAMHD1, um fator de restrição do hospedeiro, degrada nucleotídeos necessários para a replicação viral e está associado à resistência a Ara-C em pacientes com LMA.

Características dos VLPs baseados em SIV (vírus da imunodeficiência símia)

Pesquisadores projetaram VLPs minimizados de segunda geração, desprovidos de proteínas acessórias e reguladoras, otimizando seu rendimento e eficiência de empacotamento. Vpx/Vpr específico degrada efetivamente SAMHD1, e a adição de HIV-1 Rev aumenta significativamente a produção de VLP.

Função de VLPs de segunda geração em linhas celulares de LMA

VLPs de segunda geração são comparáveis ​​a VLPs de primeira geração na degradação de SAMHD1 e no aumento da citotoxicidade de Ara-C, sem citotoxicidade em si. Em linhas de células de LMA com alta expressão de SAMHD1, VLPs de segunda geração melhoram significativamente a eficácia de Ara-C.

Diferenças entre VLPs de primeira e segunda geração

As diferenças funcionais entre VLPs de segunda e primeira geração são principalmente devidas a mutações em aminoácidos específicos. A adição de uma tag 3xFLAG não afeta a função Vpx. Ao ajustar a sequência de aminoácidos, a função Vpx pode ser restaurada.

Função de VLPs de segunda geração na LMA primária

Em células AML primárias, a eficiência de VLPs de segunda geração diminui, potencialmente relacionada à menor eficiência de transdução de VSV-G. Ensaios de fusão viral mostram menores taxas de entrada de vírus em células AML primárias, explicando o efeito mais fraco.

Conclusão

Este estudo projetou com sucesso VLPs simplificados de segunda geração que degradam SAMHD1 eficientemente e aumentam a eficácia de Ara-C. No entanto, sua eficácia é reduzida em células AML primárias, necessitando da exploração de estratégias de direcionamento mais eficazes. Pesquisas futuras devem se concentrar em melhorar a eficiência de transdução de VLPs em células AML primárias.

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