Nanobodies Meet CAR-T: Shaping the Future of Cancer Therapy

Chimeric Antigen Receptor T-celle (CAR-T) terapi er en fremvoksende cellulær immunterapi som genetisk modifiserer T-celler for å uttrykke kimære antigenreseptorer (CAR) på overflatene deres. Disse reseptorene gjør det mulig for T-celler å gjenkjenne og spesifikt målrette antigener på overflaten av kreftceller, og utløse en cytotoksisk respons. Mens CAR-T har betydelig avansert behandling av blodkreft og vist potensial i solide svulster, står den overfor utfordringer som effekter utenfor målet og behandlingsrelaterte toksisiteter.

Forskere utforsker nye CAR-design, med nanobody-basert CAR-T som får oppmerksomhet på grunn av sin lille størrelse, høye stabilitet, lave immunogenisitet og høye spesifisitet.

CAR-T struktur

Den grunnleggende CAR-strukturen omfatter et ekstracellulært målantigenbindende domene (målrettingsdomene), en hengselregion, et transmembrandomene og ett eller flere intracellulære signaldomener. Det antigenbindende domenet, for tiden dominert av enkeltkjedede variable fragmenter (scFvs), er utsatt for aggregering og immunogenisitet, noe som påvirker effektiviteten.

Nanobodies, eller VHHs (Variable Heavy domain of Heavy chain), fra kamelider og haier, tilbyr et alternativ på grunn av deres lave immunogenisitet, høye stabilitet og mangel på aggregering, og minimerer effekter utenfor målet.

Eksempler på nanobody-baserte CAR-T-celler

VEGFR2-spesifikke CAR-T-celler

Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2 (VEGFR2) er en reseptor lokalisert på overflaten av endotelceller, involvert i angiogenese og tumorigenese, ofte overuttrykt i plateepitelkarsinomer i hode og hals. Studier har vist at andregenerasjons VEGFR2-spesifikke CAR-T-celler når de dyrkes sammen med VEGFR2-positive målceller, uttrykker aktiveringsmarkører CD69 og CD25 på overflatene og viser målantigenavhengig induksjon av IL-2- og IFN-γ-produksjon og sekresjon. Videre viser disse CAR-T-cellene potensial for å målrette VEGFR2-overuttrykk i tumorvaskulaturen.

HER2-spesifikke CAR-T-celler

Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2), et medlem av epidermal vekstfaktorreseptorfamilie med tyrosinkinaseaktivitet, spiller en avgjørende rolle i å regulere celleproliferasjon og tumorgenese-signalveier ved ulike maligniteter. Forskere har vellykket uttrykt HER2-spesifikke CAR-T-celler gjennom genredigeringsteknologi basert på nanokropper i Jurkat-celler. Disse cellene viser økt proliferasjon, cytokinsekresjon og antitumoraktivitet in vitro, og overgår tradisjonelle CAR-T-celler. I tillegg kan det å kombinere den forbedrede målrettingsevnen til nanokropper med tredjegenerasjons CAR-design forbedre T-celle-tumor-drepende effektivitet betydelig.

Konklusjon

CAR-T-celleterapi har vist et enormt potensiale for behandling av refraktære hematologiske maligniteter. Tradisjonell tumorterapi ved bruk av scFv har begrensninger når det gjelder effektivitet og sikkerhet. Introduksjonen av nanobodies er en ny vei. Sammenlignet med scFv, har nanobodies en mer stabil struktur, lavere immunogenisitet og redusert risiko for immunutmattelse under CAR-T-celleterapi. I 2022 ble det første CAR-T-produktet basert på nanobodies, Ciltacabtagene Autoleucel, godkjent av US FDA for behandling av refraktært myelomatose, som markerer en ny æra av nanobody CAR-T-terapi som går inn i klinisk anvendelse.

Yaohai Bio-Pharma har lang erfaring innen FoU og produksjon av nanobody. Ved å utnytte sin modne teknologiplattform, avanserte produksjonsutstyr og banebrytende teknologi i det holistiske uttrykkssystemet for nanobodies, er Yaohai det optimale valget for deg for å få fart på nanobody-virksomheten.

Vi søker også aktivt etter institusjonelle eller individuelle globale partnere. Vi tilbyr den mest konkurransedyktige kompensasjonen i bransjen. Hvis du har spørsmål, kan du gjerne kontakte oss: [email protected]