나노바디와 CAR-T: 미래의 암 치료를 그리다

치메릭 항원 수용체 T 세포 (CAR-T) 요법은 유전자를 조작해 T 세포 표면에 치메릭 항원 수용체(CARs)를 발현하게 하는 새로운 세포 면역 요법입니다. 이러한 수용체는 T 세포가 암 세포 표면의 항원을 인식하고 특이적으로 공격하여 세포독성 반응을 일으키게 합니다. CAR-T 요법은 혈액암 치료에서 크게 진보했으며 고형 종양에서도 잠재력을 보여주고 있지만, 비표적 효과와 치료 관련 독성 등의 과제를 안고 있습니다.

연구자들은 새로운 CAR 설계를 연구 중이며, 나노바디 기반 CAR-T가 작은 크기, 높은 안정성, 낮은 면역원성 및 높은 특이성 때문에 주목받고 있습니다.

CAR-T 구조

기본 CAR 구조는 세포 외부 항원 결합 도메인(타겟팅 도메인), 힌지 영역, 막 관통 도메인 및 하나 이상의 세포 내 신호 전달 도메인으로 구성됩니다. 현재 단일 사슬 가변 조각(scFvs)이 주류를 이루는 항원 결합 도메인은 응집과 면역원성에 취약하여 효능에 영향을 미칩니다.

라마과 동물 및 상어에서 유래한 나노바디 또는 VHHs(헤비체인 가변 중간 영역)는 그들의 낮은 면역원성, 높은 안정성 및 응집 부재로 인해 비타겟 효과를 최소화하며 대안을 제공합니다.

나노바디 기반 CAR-T 세포 예시

VEGFR2 특이적 CAR-T 세포

혈관 내피 성장 인자 수용체 2 (VEGFR2)는 혈관 형성 및 종양 발생에 관여하며, 종종 두경부 편평상피세포암에서 과발현되는 내피 세포 표면에 위치한 수용체입니다. 연구에 따르면, 제2세대 VEGFR2 특이적 CAR-T 세포는 VEGFR2 양성 대상 세포와 공배양될 때, 그 표면에 활성화 마커인 CD69와 CD25를 발현하며, IL-2와 IFN-γ의 생성 및 분비를 대상 항원에 따라 유도합니다. 또한 이러한 CAR-T 세포는 종양 혈관에서의 VEGFR2 과발현을 타겟팅하는 잠재력을 보여줍니다.

HER2 특이적 CAR-T 세포

인간 상피세포 성장 인자 수용체 2 (HER2)는 티로신 쿠나아제 활성을 가진 상피세포 성장 인자 수용체 가족의 일원으로, 다양한 암에서 세포 증식 및 종양 형성 신호 경로를 조절하는 데 중요한 역할을 합니다. 연구팀은 나노바디 기반 유전자 편집 기술을 사용하여 Jurkat 세포에서 HER2 특이적 CAR-T 세포를 성공적으로 표현했습니다. 이러한 세포들은 체외에서 전통적인 CAR-T 세포보다 더 우수한 증식 능력, 사이토카인 분비 및 항암 활성을 보입니다. 또한, 나노바디의 강화된 표적 결합 능력을 세대 3형 CAR 설계와 결합하면 T 세포의 종양 살상 효율을 크게 향상시킬 수 있습니다.

결론

CAR-T 세포 요법은 난치성 혈액 암 치료에서 막대한 잠재력을 보여주었습니다. 전통적인 scFv를 사용한 종양 요법은 효능과 안전성 측면에서 제한이 있습니다. 나노바디의 도입은 새로운 접근 방식입니다. scFv와 비교했을 때, 나노바디는 더 안정적인 구조, 더 낮은 면역원성, 그리고 CAR-T 세포 요법 중 면역 소진의 위험이 적다는 장점이 있습니다. 2022년에 미국 FDA는 난치성 다발성 골수종 치료를 위해 나노바디 기반 최초의 CAR-T 제품인 Ciltacabtagene Autoleucel을 승인함으로써 나노바디 CAR-T 요법의 임상 적용 시대가 시작되었습니다.

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