나노바디와 CAR-T의 만남: 암 치료의 미래를 형성하다

키메라 항원 수용체 T세포(CAR-T) 요법은 T세포를 유전적으로 변형하여 표면에 키메라 항원 수용체(CAR)를 발현시키는 새로운 세포 면역 요법입니다. 이러한 수용체는 T세포가 암세포 표면의 항원을 인식하고 특정하게 표적화하여 세포독성 반응을 유발합니다. CAR-T는 혈액암 치료법을 상당히 발전시켰고 고형 종양에서 잠재력을 보였지만 오프타겟 효과 및 치료 관련 독성과 같은 과제에 직면해 있습니다.

연구자들은 새로운 CAR 디자인을 탐구하고 있으며, 나노바디 기반 CAR-T는 작은 크기, 높은 안정성, 낮은 면역원성, 높은 특이성으로 인해 주목을 받고 있습니다.

CAR-T 구조

기본 CAR 구조는 세포 외 표적 항원 결합 도메인(타겟팅 도메인), 힌지 영역, 막관통 도메인, 하나 이상의 세포 내 신호 전달 도메인으로 구성됩니다. 현재 단일 사슬 가변 단편(scFv)이 지배하는 항원 결합 도메인은 응집 및 면역원성이 발생하기 쉽고 효능에 영향을 미칩니다.

낙타과 동물과 상어에서 추출한 나노바디, 즉 VHH(Variable Heavy domain of Heavy chain)는 면역원성이 낮고 안정성이 높으며 응집이 일어나지 않아 오프타겟 효과가 최소화되어 대안을 제공합니다.

나노바디 기반 CAR-T 세포의 예

VEGFR2 특이적 CAR-T 세포

혈관 내피 성장 인자 수용체 2(VEGFR2)는 혈관 생성 및 종양 형성에 관여하는 내피 세포 표면에 위치한 수용체로, 종종 두경부 편평세포 암에서 과발현됩니다. 연구에 따르면 2세대 VEGFR2 특이적 CAR-T 세포는 VEGFR69 양성 표적 세포와 공동 배양 시 표면에 활성화 마커 CD25 및 CD2를 발현하고 표적 항원 의존성 IL-2 및 IFN-γ 생성 및 분비 유도를 나타냅니다. 또한 이러한 CAR-T 세포는 종양 혈관에서 VEGFRXNUMX 과발현을 표적으로 삼을 수 있는 잠재력을 보여줍니다.

HER2 특이적 CAR-T 세포

티로신 키나제 활성을 가진 상피 성장 인자 수용체 패밀리의 일원인 인간 상피 성장 인자 수용체 2(HER2)는 다양한 악성 종양에서 세포 증식과 종양 형성 신호 전달 경로를 조절하는 데 중요한 역할을 합니다. 연구자들은 나노바디를 기반으로 한 유전자 편집 기술을 통해 Jurkat 세포에서 HER2 특이적 CAR-T 세포를 성공적으로 발현시켰습니다. 이러한 세포는 시험관 내에서 향상된 증식, 사이토카인 분비 및 항종양 활성을 나타내어 기존 CAR-T 세포보다 성능이 뛰어납니다. 또한 나노바디의 향상된 타겟팅 기능과 XNUMX세대 CAR 디자인을 결합하면 T 세포 종양 사멸 효능을 크게 향상시킬 수 있습니다.

결론

CAR-T 세포 치료는 내성 혈액 악성 종양을 치료하는 데 엄청난 잠재력을 보여주었습니다. scFv를 사용하는 전통적인 종양 치료는 효능과 안전성 측면에서 한계가 있습니다. 나노바디의 도입은 새로운 길입니다. scFv에 비해 나노바디는 더 안정적인 구조, 낮은 면역원성, CAR-T 세포 치료 중 면역 소진 위험 감소를 자랑합니다. 2022년 나노바디를 기반으로 한 최초의 CAR-T 제품인 Ciltacabtagene Autoleucel이 내성 다발성 골수종 치료에 대해 미국 FDA의 승인을 받아 임상 적용에 들어가는 나노바디 CAR-T 치료의 새로운 시대를 열었습니다.

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