Nanobodies Meet CAR-T: Shaping the Future of Cancer Therapy

Kimeerinen antigeenireseptori T-soluhoito (CAR-T) on kehittyvä soluimmunoterapia, joka muuntelee T-soluja geneettisesti ekspressoimaan kimeerisiä antigeenireseptoreita (CAR:ita) niiden pinnoilla. Nämä reseptorit mahdollistavat T-solujen tunnistamisen ja kohdistamisen spesifisesti antigeeneihin syöpäsolujen pinnalla, mikä laukaisee sytotoksisen vasteen. Vaikka CAR-T on edennyt merkittävästi verisyöpähoidossa ja osoittanut potentiaalia kiinteisiin kasvaimiin, se kohtaa haasteita, kuten kohteen ulkopuolisia vaikutuksia ja hoitoon liittyviä toksisuutta.

Tutkijat tutkivat uusia CAR-malleja, joissa nanobody-pohjainen CAR-T kiinnittää huomiota sen pienen koon, korkean stabiilisuuden, alhaisen immunogeenisyyden ja korkean spesifisyyden vuoksi.

CAR-T rakenne

CAR-perusrakenne käsittää ekstrasellulaarisen kohdeantigeeniä sitovan domeenin (kohdedomeenin), sarana-alueen, transmembraanidomeenin ja yhden tai useamman solunsisäisen signalointidomeenin. Antigeenia sitova domeeni, jota tällä hetkellä hallitsevat yksiketjuiset vaihtelevat fragmentit (scFv:t), on altis aggregaatiolle ja immunogeenisuudelle, mikä vaikuttaa tehoon.

Nanobodyt tai VHH:t (Variable Heavy domain of Heavy chain), jotka ovat peräisin kamelista ja haista, tarjoavat vaihtoehdon niiden alhaisen immunogeenisyyden, korkean stabiiliuden ja aggregaation puutteen vuoksi, mikä minimoi kohteen ulkopuoliset vaikutukset.

Esimerkkejä nanobody-pohjaisista CAR-T-soluista

VEGFR2-spesifiset CAR-T-solut

Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2 (VEGFR2) on endoteelisolujen pinnalla sijaitseva reseptori, joka osallistuu angiogeneesiin ja tuumorigeneesiin, usein yli-ilmentynyt pään ja kaulan levyepiteelikarsinoomissa. Tutkimukset ovat osoittaneet, että toisen sukupolven VEGFR2-spesifiset CAR-T-solut, kun niitä viljellään yhdessä VEGFR2-positiivisten kohdesolujen kanssa, ekspressoivat aktivaatiomarkkereita CD69 ja CD25 pinnoillaan ja osoittavat kohdeantigeenista riippuvaa IL-2:n ja IFN-y:n tuotannon induktiota. ja eritystä. Lisäksi nämä CAR-T-solut osoittavat potentiaalia kohdistaa VEGFR2:n yli-ilmentymiseen kasvaimen verisuonistoon.

HER2-spesifiset CAR-T-solut

Ihmisen epidermaalisen kasvutekijän reseptorilla 2 (HER2), joka on epidermaalisen kasvutekijäreseptoriperheen jäsen, jolla on tyrosiinikinaasiaktiivisuutta, on ratkaiseva rooli solujen lisääntymisen ja tuumorigeneesin signalointireittien säätelyssä erilaisissa pahanlaatuisissa kasvaimissa. Tutkijat ovat onnistuneesti ilmentäneet HER2-spesifisiä CAR-T-soluja Jurkat-soluissa oleviin nanokappaleisiin perustuvan geeninmuokkaustekniikan avulla. Näillä soluilla on lisääntynyt lisääntyminen, sytokiinien eritys ja kasvainten vastainen aktiivisuus in vitro, mikä ylittää perinteiset CAR-T-solut. Lisäksi nanokappaleiden parannetun kohdistuskyvyn yhdistäminen kolmannen sukupolven CAR-malleihin voi parantaa merkittävästi T-solukasvainten tappamistehoa.

Yhteenveto

CAR-T-soluhoito on osoittanut valtavan potentiaalin refraktoristen hematologisten pahanlaatuisten kasvainten hoidossa. Perinteisellä scFv:tä käyttävällä kasvainhoidolla on rajoituksia tehon ja turvallisuuden suhteen. Nanokappaleiden käyttöönotto on uusi tapa. Verrattuna scFv:hen, nanokappaleilla on vakaampi rakenne, pienempi immunogeenisyys ja pienempi immuuniuupumusriski CAR-T-soluhoidon aikana. Vuonna 2022 USA:n FDA hyväksyi ensimmäisen nanokehyksiin perustuvan CAR-T-tuotteen, Ciltacabtagene Autoleucelin refraktaarisen multippelin myelooman hoitoon, mikä merkitsi uutta aikakautta nanobody-CAR-T-hoidossa kliinisessä käytössä.

Yaohai Bio-Pharmalla on laaja kokemus nanobody-tutkimuksesta ja -tuotannosta. Yaohai hyödyntää kypsää teknologia-alustaa, edistyneitä tuotantolaitteita ja uraauurtavaa teknologiaa nanobodien kokonaisvaltaisessa ilmaisujärjestelmässä.

Etsimme myös aktiivisesti institutionaalisia tai yksittäisiä globaaleja kumppaneita. Tarjoamme alan kilpailukykyisimmän palkkauksen. Jos sinulla on kysyttävää, ota rohkeasti yhteyttä: [email protected]