VLPs, 급성 골수성 백혈병 치료 개선

골수, 말초혈액 또는 골수외 조직에서의 골수계 조상세포의 비정상적인 증식은 성인에서 흔한 백혈병 유형 중 하나인 급성 골수성 백혈병(AML)을 일으키며, 고령 환자에서는 예후가 좋지 않습니다.

뮌헨 대학과 독일 암 연구 센터의 연구원들은 높은 SAMHD1(스테릴 알파 모티프 및 히스티딘-아스파틱 도메인을 포함하는 단백질 1) 발현이 아라-C(아라비노푸라노실 시토신)에 대한 저항과 관련이 있음을 발견했으며 이를 클리니컬 앤드 익스페리멘털 메디신 저널에 발표했습니다. 그들이 설계한 새로운 Vpx(바이러스 프로틴 X) VLPs(바이러스 유사 입자)는 SAMHD1을 효과적으로 분해하여 특히 AML 세포주에서 아라-C의 효능을 향상시키며, 이는 AML 치료를 위한 새로운 전략을 제공합니다.

AML과 SAMHD1

AML은 골수, 말초혈액 또는 골수 외 조직에서 골계 조상세포의 클로날 증식에 의해 발생하며, 높은 이질성을 보입니다. 고령 환자들은 종종 저조한 반응과 생존율을 나타냅니다. SAMHD1은 바이러스 복제에 필요한 핵산을 분해하는 숙주 제한 인자로, AML 환자의 아라-C 내성과 관련이 있습니다.

SIV (원숭이 면역 결핍 바이러스) 기반 VLPs의 특성

연구원들은 보조 및 규제 단백질이 없는 최소화된 2세대 VLP를 설계하여 그들의 수율과 포장 효율을 최적화했습니다. 특정 Vpx/Vpr은 효과적으로 SAMHD1을 분해하며, HIV-1 Rev의 추가는 VLP 생산을 크게 증가시킵니다.

2세대 VLPs의 AML 세포주에서의 기능

제2세대 VLP는 자신만의 세포독성 없이 SAMHD1을 분해하고 Ara-C의 세포독성을 증강시키는 데 있어 제1세대 VLP와 유사하다. 높은 SAMHD1 발현을 가진 AML 세포주에서 제2세대 VLP는 Ara-C의 효율성을 크게 향상시킨다.

제1세대와 제2세대 VLP 사이의 차이점

제2세대와 제1세대 VLP 사이의 기능적 차이는 특정 아미노산의 돌연변이로 인해 주로 발생한다. 3xFLAG 태그 추가는 Vpx 기능에 영향을 미치지 않는다. 아미노산 서열을 조정함으로써 Vpx 기능을 복원할 수 있다.

첫 번째 AML에서 제2세대 VLP의 기능

주요 AML 세포에서 제2세대 VLP의 효율성이 감소하는데, 이는 더 낮은 VSV-G 전도 효율과 관련 있을 가능성이 있다. 바이러스 융합 검사에서는 주요 AML 세포에서 더 낮은 바이러스 침투율이 관찰되어 이러한 효과 저하를 설명한다.

결론

본 연구는 SAMHD1을 효율적으로 분해하고 Ara-C의 효과를 향상시키는 단순화된 2세대 VLPs를 성공적으로 설계했다. 그러나 그들의 효과는 주요 AML 세포에서 감소되어 더 효과적인 타겟팅 전략이 필요하다. 향후 연구는 주요 AML 세포에서 VLPs의 전도 효율성을 개선하는 데 초점을 맞춰야 한다.

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