Nanobodies Meet CAR-T: Shaping the Future of Cancer Therapy

Chimeric Antigen Receptor T-cell (CAR-T) terapi är en framväxande cellulär immunterapi som genetiskt modifierar T-celler för att uttrycka chimära antigenreceptorer (CAR) på deras ytor. Dessa receptorer gör det möjligt för T-celler att känna igen och specifikt rikta antigener på ytan av cancerceller, vilket utlöser ett cytotoxiskt svar. Medan CAR-T har avsevärt avancerad blodcancerbehandling och visat potential i solida tumörer, står den inför utmaningar som effekter utanför målet och behandlingsrelaterade toxiciteter.

Forskare utforskar nya CAR-designer, där nanokroppsbaserad CAR-T får uppmärksamhet på grund av dess ringa storlek, höga stabilitet, låga immunogenicitet och höga specificitet.

CAR-T struktur

Den grundläggande CAR-strukturen omfattar en extracellulär målantigenbindande domän (måldomän), en gångjärnsregion, en transmembrandomän och en eller flera intracellulära signaleringsdomäner. Den antigenbindande domänen, som för närvarande domineras av enkelkedjiga variabla fragment (scFvs), är benägen till aggregering och immunogenicitet, vilket påverkar effektiviteten.

Nanobodies, eller VHHs (Variable Heavy domain of Heavy chain), från kamelider och hajar, erbjuder ett alternativ på grund av deras låga immunogenicitet, höga stabilitet och brist på aggregering, vilket minimerar effekter utanför målet.

Exempel på nanokroppsbaserade CAR-T-celler

VEGFR2-specifika CAR-T-celler

Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2 (VEGFR2) är en receptor belägen på ytan av endotelceller, involverad i angiogenes och tumörbildning, ofta överuttryckt i skivepitelcancer i huvud och hals. Studier har visat att andra generationens VEGFR2-specifika CAR-T-celler när de samodlas med VEGFR2-positiva målceller uttrycker aktiveringsmarkörerna CD69 och CD25 på sina ytor och uppvisar målantigenberoende induktion av IL-2- och IFN-y-produktion och sekretion. Dessutom visar dessa CAR-T-celler potential för att rikta in sig på VEGFR2-överuttryck i tumörens kärl.

HER2-specifika CAR-T-celler

Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2), en medlem av den epidermala tillväxtfaktorreceptorfamiljen med tyrosinkinasaktivitet, spelar en avgörande roll för att reglera cellproliferation och tumörbildningssignalvägar vid olika maligniteter. Forskare har framgångsrikt uttryckt HER2-specifika CAR-T-celler genom genredigeringsteknik baserad på nanokroppar i Jurkat-celler. Dessa celler uppvisar ökad proliferation, cytokinutsöndring och antitumöraktivitet in vitro, och överträffar traditionella CAR-T-celler. Dessutom kan en kombination av den förbättrade målinriktningsförmågan hos nanokroppar med tredje generationens CAR-designer avsevärt förbättra T-celltumördödande effektivitet.

Slutsats

CAR-T-cellterapi har visat en enorm potential vid behandling av refraktära hematologiska maligniteter. Traditionell tumörterapi med användning av scFv har begränsningar vad gäller effektivitet och säkerhet. Införandet av nanokroppar är en ny väg. Jämfört med scFv har nanokroppar en stabilare struktur, lägre immunogenicitet och en minskad risk för immunutmattning under CAR-T-cellterapi. År 2022, den första CAR-T-produkten baserad på nanokroppar, Ciltacabtagene Autoleucel godkändes av US FDA för behandling av refraktärt multipelt myelom, vilket markerar en ny era av nanobody CAR-T-terapi som börjar klinisk tillämpning.

Yaohai Bio-Pharma har lång erfarenhet av nanobody FoU och produktion. Genom att utnyttja sin mogna teknologiplattform, avancerade produktionsutrustning och banbrytande teknologi i det holistiska uttryckssystemet för nanokroppar, är Yaohai det optimala valet för dig för att accelerera nanobody-verksamheten.

Vi söker också aktivt institutionella eller individuella globala partners. Vi erbjuder den mest konkurrenskraftiga ersättningen i branschen. Om du har några frågor är du välkommen att kontakta oss: [email protected]