Nanobodies ontmoeten CAR-T: de toekomst van kankertherapie vormgeven

Chimeric Antigen Receptor T-cel (CAR-T) therapie is een opkomende cellulaire immunotherapie die T-cellen genetisch modificeert om Chimeric Antigen Receptors (CAR's) tot expressie te brengen op hun oppervlakken. Deze receptoren stellen T-cellen in staat om antigenen op het oppervlak van kankercellen te herkennen en specifiek aan te pakken, wat een cytotoxische reactie veroorzaakt. Hoewel CAR-T de behandeling van bloedkanker aanzienlijk heeft verbeterd en potentieel heeft getoond bij solide tumoren, kent het uitdagingen zoals off-target effecten en behandelingsgerelateerde toxiciteiten.

Onderzoekers onderzoeken nieuwe CAR-ontwerpen, waarbij CAR-T op basis van nanobodies de aandacht trekt vanwege zijn kleine formaat, hoge stabiliteit, lage immunogeniciteit en hoge specificiteit.

CAR-T-structuur

De basis CAR-structuur omvat een extracellulair target antigeen-bindend domein (targeting domein), een hinge-regio, een transmembraandomein en een of meer intracellulaire signaleringsdomeinen. Het antigeen-bindende domein, momenteel gedomineerd door single-chain variable fragments (scFvs), is gevoelig voor aggregatie en immunogeniciteit, wat de werkzaamheid beïnvloedt.

Nanobodies, of VHH's (Variable Heavy Domain of Heavy Chain), afkomstig van kameelachtigen en haaien, bieden een alternatief vanwege hun lage immunogeniciteit, hoge stabiliteit en gebrek aan aggregatie, waardoor off-target-effecten tot een minimum worden beperkt.

Voorbeelden van op Nanobody gebaseerde CAR-T-cellen

VEGFR2-specifieke CAR-T-cellen

Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2 (VEGFR2) is een receptor op het oppervlak van endotheelcellen, betrokken bij angiogenese en tumorigenese, vaak overgeëxprimeerd in plaveiselcelcarcinomen van hoofd en hals. Studies hebben aangetoond dat tweede-generatie VEGFR2-specifieke CAR-T-cellen, wanneer ze worden gecokweekt met VEGFR2-positieve doelcellen, activeringsmarkers CD69 en CD25 op hun oppervlakken tot expressie brengen en doelantigeenafhankelijke inductie van IL-2 en IFN-γ-productie en -secretie vertonen. Bovendien vertonen deze CAR-T-cellen potentieel voor het targeten van VEGFR2-overexpressie in de tumorvasculatuur.

HER2-specifieke CAR-T-cellen

Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2), een lid van de epidermale groeifactorreceptorfamilie met tyrosinekinaseactiviteit, speelt een cruciale rol bij het reguleren van celproliferatie en tumorigenese-signaleringspaden in verschillende maligniteiten. Onderzoekers hebben met succes HER2-specifieke CAR-T-cellen tot expressie gebracht via genbewerkingstechnologie op basis van nanobodies in Jurkat-cellen. Deze cellen vertonen verbeterde proliferatie, cytokinesecretie en antitumoractiviteit in vitro, waarmee ze traditionele CAR-T-cellen overtreffen. Bovendien kan het combineren van het verbeterde targetingvermogen van nanobodies met CAR-ontwerpen van de derde generatie de tumordodende werkzaamheid van T-cellen aanzienlijk verbeteren.

Conclusie

CAR-T-celtherapie heeft een enorm potentieel aangetoond bij de behandeling van refractaire hematologische maligniteiten. Traditionele tumortherapie met scFv kent beperkingen in termen van werkzaamheid en veiligheid. De introductie van nanobodies is een nieuwe aanpak. Vergeleken met scFv hebben nanobodies een stabielere structuur, lagere immunogeniciteit en een verminderd risico op immuunuitputting tijdens CAR-T-celtherapie. In 2022 werd het eerste CAR-T-product op basis van nanobodies, Ciltacabtagene Autoleucel, goedgekeurd door de Amerikaanse FDA voor de behandeling van refractair multipel myeloom, wat een nieuw tijdperk markeert van nanobody CAR-T-therapie die klinische toepassing betreedt.

Yaohai Bio-Pharma kan bogen op uitgebreide ervaring in nanobody R&D en productie. Door gebruik te maken van zijn volwassen technologieplatform, geavanceerde productieapparatuur en baanbrekende technologie in het holistische expressiesysteem voor nanobodies, is Yaohai de optimale keuze voor u om de nanobody-business te versnellen.

We zijn ook actief op zoek naar institutionele of individuele mondiale partners. Wij bieden de meest concurrerende verloning in de branche. Als u vragen heeft, neem dan gerust contact met ons op: [email protected]