Το Nanobodies Meet CAR-T: Shaping the Future of Cancer Therapy

Η θεραπεία με χιμαιρικό αντιγονικό υποδοχέα Τ-κυττάρων (CAR-T) είναι μια αναδυόμενη κυτταρική ανοσοθεραπεία που τροποποιεί γενετικά τα Τ-κύτταρα για να εκφράζουν Χιμαιρικούς Υποδοχείς Αντιγόνου (CARs) στις επιφάνειές τους. Αυτοί οι υποδοχείς επιτρέπουν στα Τ-κύτταρα να αναγνωρίζουν και να στοχεύουν συγκεκριμένα αντιγόνα στην επιφάνεια των καρκινικών κυττάρων, προκαλώντας μια κυτταροτοξική απόκριση. Ενώ το CAR-T έχει σημαντικά προηγμένη θεραπεία για τον καρκίνο του αίματος και έχει δείξει δυνατότητες σε συμπαγείς όγκους, αντιμετωπίζει προκλήσεις όπως επιδράσεις εκτός στόχου και τοξικότητες που σχετίζονται με τη θεραπεία.

Οι ερευνητές διερευνούν νέα σχέδια CAR, με το CAR-T που βασίζεται σε νανοσωματίδια να κερδίζει την προσοχή λόγω του μικρού μεγέθους, της υψηλής σταθερότητας, της χαμηλής ανοσογονικότητας και της υψηλής ειδικότητάς του.

Δομή CAR-T

Η βασική δομή CAR περιλαμβάνει μια εξωκυτταρική περιοχή δέσμευσης αντιγόνου στόχου (τομέα στόχευσης), μια περιοχή άρθρωσης, μια διαμεμβρανική περιοχή και μια ή περισσότερες ενδοκυτταρικές περιοχές σηματοδότησης. Η περιοχή δέσμευσης αντιγόνου, επί του παρόντος κυριαρχείται από μεταβλητά θραύσματα μονής αλυσίδας (scFvs), είναι επιρρεπής σε συσσωμάτωση και ανοσογονικότητα, επηρεάζοντας την αποτελεσματικότητα.

Τα νανοσώματα ή VHH (Variable Heavy domain of Heavy chain), από καμήλες και καρχαρίες, προσφέρουν μια εναλλακτική λύση λόγω της χαμηλής ανοσογονικότητάς τους, της υψηλής σταθερότητας και της έλλειψης συσσωμάτωσης, ελαχιστοποιώντας τις επιδράσεις εκτός στόχου.

Παραδείγματα Κυψελών CAR-T που βασίζονται σε Nanobody

Κύτταρα CAR-T ειδικά για τον VEGFR2

Ο υποδοχέας 2 του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGFR2) είναι ένας υποδοχέας που βρίσκεται στην επιφάνεια των ενδοθηλιακών κυττάρων, εμπλέκεται στην αγγειογένεση και την ογκογένεση, συχνά υπερεκφρασμένος σε καρκινώματα πλακωδών κυττάρων κεφαλής και τραχήλου. Μελέτες έχουν δείξει ότι τα ειδικά για τον VEGFR2 κύτταρα CAR-T δεύτερης γενιάς όταν συγκαλλιεργούνται με θετικά σε VEGFR2 κύτταρα στόχους, εκφράζουν δείκτες ενεργοποίησης CD69 και CD25 στις επιφάνειές τους και επιδεικνύουν αντιγονοεξαρτώμενη επαγωγή παραγωγής IL-2 και IFN-γ. και έκκριση. Επιπλέον, αυτά τα κύτταρα CAR-T επιδεικνύουν δυνατότητα στόχευσης της υπερέκφρασης του VEGFR2 στα αγγεία του όγκου.

Κύτταρα CAR-T ειδικά για το HER2

Ο Υποδοχέας 2 του ανθρώπινου επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (HER2), μέλος της οικογένειας των υποδοχέων του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα με δραστηριότητα κινάσης τυροσίνης, παίζει καθοριστικό ρόλο στη ρύθμιση του κυτταρικού πολλαπλασιασμού και των σηματοδοτικών οδών ογκογένεσης σε διάφορες κακοήθειες. Οι ερευνητές έχουν εκφράσει με επιτυχία κύτταρα CAR-T ειδικά για το HER2 μέσω τεχνολογίας επεξεργασίας γονιδίων που βασίζεται σε νανοσώματα σε κύτταρα Jurkat. Αυτά τα κύτταρα παρουσιάζουν ενισχυμένο πολλαπλασιασμό, έκκριση κυτοκίνης και αντικαρκινική δράση in vitro, υπερτερώντας των παραδοσιακών κυττάρων CAR-T. Επιπλέον, ο συνδυασμός της βελτιωμένης ικανότητας στόχευσης των νανοσωμάτων με σχέδια CAR τρίτης γενιάς μπορεί να βελτιώσει σημαντικά την αποτελεσματικότητα θανάτωσης όγκων των Τ-κυττάρων.

Συμπέρασμα

Η θεραπεία με κύτταρα CAR-T έχει αποδείξει τεράστιες δυνατότητες στη θεραπεία ανθεκτικών αιματολογικών κακοηθειών. Η παραδοσιακή θεραπεία όγκων με χρήση scFv έχει περιορισμούς όσον αφορά την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια. Η εισαγωγή των νανοσωμάτων είναι μια νέα οδός. Σε σύγκριση με το scFv, τα νανοσώματα διαθέτουν πιο σταθερή δομή, χαμηλότερη ανοσογονικότητα και μειωμένο κίνδυνο εξάντλησης του ανοσοποιητικού κατά τη διάρκεια της θεραπείας με κύτταρα CAR-T. Το 2022, το πρώτο προϊόν CAR-T που βασίζεται σε νανοσώματα, το Ciltacabtagene Autoleucel εγκρίθηκε από τον FDA των ΗΠΑ για τη θεραπεία του ανθεκτικού πολλαπλού μυελώματος, σηματοδοτώντας μια νέα εποχή της θεραπείας CAR-T με νανοσωματίδια που εισέρχεται σε κλινική εφαρμογή.

Η Yaohai Bio-Pharma διαθέτει εκτενή εμπειρία στην Ε&Α και την παραγωγή νανοσωματιδίων. Αξιοποιώντας την ώριμη τεχνολογική πλατφόρμα, τον προηγμένο εξοπλισμό παραγωγής και την πρωτοποριακή τεχνολογία στο ολιστικό σύστημα έκφρασης για νανοσωματίδια, η Yaohai είναι η βέλτιστη επιλογή για να επιταχύνετε την επιχείρηση νανοσωματιδίων.

Αναζητούμε επίσης ενεργά θεσμικούς ή μεμονωμένους παγκόσμιους εταίρους. Προσφέρουμε την πιο ανταγωνιστική αποζημίωση στον κλάδο. Εάν έχετε οποιεσδήποτε ερωτήσεις, μη διστάσετε να επικοινωνήσετε μαζί μας: [email protected]